如果患者感染了對多種抗結核藥物不敏感的結核桿菌，則屬於耐藥肺結核。此時需要及時明確導致耐藥的原因，並進行針對性治療，如規律用藥、聯合用藥、適量用藥等一般治療方法，以及針對原因的特殊治療。
一般治療方法
規律用藥
由於部分抗結核藥物在體內濃度不夠，因此無法起到殺死結核桿菌的作用而引起耐藥的情況較多見於未遵醫囑服藥的患者。此類患者應嚴格按照醫生規定的劑量和時間服用利福平(Rifampin)、Isoniazid(INH)、吡嗪醯胺膠囊、孟表多(Ethambutol)等藥物，避免自行減量或漏服，以免出現耐藥情況加重的現象。
聯合用藥
對於同一部位耐藥且同時對兩種及以上一線抗結核藥物敏感的患者，可採用2種敏感藥物聯合使用的方法來強化治療，常用的方案有硫酸鏈黴素(Streptomycin Sulfate)與立汎黴素(Rifampicin)聯合應用，或者注射用卡納黴素(Kanamycin)與立汎黴素(Rifampicin)聯合應用等。此外，還可以選擇三種及以上的藥物聯合治療，比如立汎黴素(Rifampicin)、Isoniazid(INH)、左氧氟沙星(Levofloxacin)等藥物聯合應用，但需要注意不同種類的抗結核藥物之間可能存在相互作用，應在專業醫師指導下合理搭配藥物。
適量用藥
當發生耐藥後，通常會導致結核桿菌對抗菌藥物不敏感，從而不能有效殺滅細菌，使病情遷延難愈。若患者的症狀較輕，可以適當減少用藥次數，延長單次用藥的時間，以減輕身體負擔。
其他方法
部分耐藥肺結核患者還可採取口服藥物與靜脈吊點滴交替的方式給藥，也可取得一定療效。
特殊治療方法
分子並行設計療法
即根據藥物MIC(最低抑菌濃度)的結果，將多個藥物組合在一起，組成一種或多張複合製劑，然後給予患者進行治療，常見藥物包括立環素(Cycloserine)片、卷曲黴素片等。
外科手術
若經上述方式治療無效時，可能需透過開胸術取出病灶，再輔助放療、化療等方式綜合治療。
一旦確診為耐藥肺結核，應及時前往醫院就診，在醫生指導下規範化地使用藥物進行治療，切不可擅自停藥或更改藥物劑量，以免耽誤病情。
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